ACE-031

Was ist ACE-031?

ACE-031, auch bekannt unter dem Prüfnamen Ramatercept, ist ein Myostatin-Inhibitor. Es ist ein lösliches, rekombinantes Fusionsprotein, das als „Ligandenfalle“ fungiert. Das bedeutet, dass es so konzipiert ist, dass es an spezifische Proteine im Körper bindet und diese neutralisiert, die das Muskelwachstum hemmen.

Myostatin ist ein Protein, das die Muskelentwicklung negativ reguliert. Durch die Bindung an Myostatin und andere verwandte Signalproteine wie Activin und GDF-11 verhindert ACE-031 deren Interaktion mit ihren natürlichen Rezeptoren (Activin-Rezeptor Typ IIB oder ActRIIB) auf Muskelzellen. Diese Wirkung „löst die Bremse“ für das Muskelwachstum und führt zu einer Zunahme der Muskelmasse.

ACE-031 wurde zur Behandlung von Muskelschwundkrankheiten wie der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) entwickelt. Obwohl es in klinischen Studien vielversprechend war, indem es die fettfreie Körpermasse und das Muskelvolumen erhöhte, wurde seine Entwicklung aufgrund von Sicherheitsbedenken eingestellt.

Nebenwirkungen und Vorteile

Vorteile:

• Zunahme der fettfreien Masse: Klinische Studien zeigten, dass die Behandlung mit ACE-031 zu einer signifikanten Zunahme der fettfreien Körpermasse und des Oberschenkelmuskelvolumens führte.

• Verbesserter Knochenstoffwechsel: Einige Studien deuteten darauf hin, dass ACE-031 auch die Knochenmineraldichte (BMD) verbessern könnte, was auf potenzielle Vorteile für die Knochengesundheit hindeutet.

• Reduzierte Fettmasse: In einigen Studien wurden Tendenzen zu einer Abnahme der Fettmasse beobachtet.

Nebenwirkungen:

• Blutungsprobleme: Die schwerwiegendsten und besorgniserregendsten Nebenwirkungen waren Epistaxis (Nasenbluten) und Teleangiektasien (erweiterte Blutgefäße). Dies war ein Hauptgrund für die Beendigung einer Phase-2-Studie bei Jungen mit DMD. Dieser Effekt wird vermutlich auf die Bindung und Hemmung anderer Proteine der TGF-β-Superfamilie durch ACE-031 zurückzuführen sein, insbesondere BMP9 und BMP10, die wichtig für die Integrität der Blutgefäße sind.

• Reaktionen an der Injektionsstelle: Geringfügige Nebenwirkungen wie Erythem (Rötung) an der Injektionsstelle wurden ebenfalls berichtet.

• Veränderungen des Hämoglobins im Blut: Einige Studien stellten einen unerwünschten Anstieg des Hämoglobinspiegels fest.

• FSH-Suppression: Bei einigen Teilnehmern wurde eine Abnahme des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) beobachtet.

Vor- und Nachteile

Vorteile:

• Potente anabole Wirkung: ACE-031 hat eine starke Fähigkeit gezeigt, das Muskelwachstum zu fördern und die fettfreie Körpermasse zu erhöhen.

• Potenzial für multiple Vorteile: Über die Muskulatur hinaus zeigte es Potenzial zur Verbesserung der Knochengesundheit und zur Reduzierung der Fettmasse.

• Lange Halbwertszeit: Seine lange Halbwertszeit ermöglicht eine seltene Dosierung, was ein erheblicher Vorteil für den Patientenkomfort sein könnte.

Nachteile:

• Ernsthafte Sicherheitsbedenken: Das Risiko von Blutungen und anderen nicht muskelbezogenen unerwünschten Ereignissen, insbesondere in der pädiatrischen Bevölkerung, führte zur Einstellung seiner Entwicklung.

• Mangelnde Spezifität: Der Wirkmechanismus von ACE-031, der das Einfangen einer Reihe von Liganden in der TGF-β-Superfamilie beinhaltet, führte zu Off-Target-Effekten und den oben genannten Nebenwirkungen.

• Keine steroidartigen Effekte: Es wirkt nicht auf den gleichen hormonellen Wegen wie anabol-androgene Steroide, daher hat es nicht die gleichen sterogenen, progestagenen oder prolaktinartigen Effekte.

Dosierung und Häufigkeit

In klinischen Studien wurde ACE-031 subkutan (SC) verabreicht. Die Dosierung variierte je nach Studie und der untersuchten Population. Beispielsweise wurden in einer Studie mit gesunden postmenopausalen Frauen Einzeldosen im Bereich von 0,02 bis 3 mg/kg untersucht. In einer Studie mit Jungen mit Duchenne-Muskeldystrophie wurde ein Dosierungsschema von 0,5 bis 2 mg/kg alle 2-4 Wochen angewendet.

Halbwertszeit und Nachweiszeit

• Halbwertszeit: Die mittlere Halbwertszeit von ACE-031 wurde auf etwa 10-15 Tage geschätzt. Diese lange Halbwertszeit ist auf seine große Molekülstruktur zurückzuführen und ist charakteristisch für biologische Arzneimittel.

• Nachweiszeit: Die Nachweiszeit für ACE-031 ist beim Menschen im Dopingkontext nicht endgültig geklärt. In einer Studie mit Ratten war ACE-031 bis zu 48 Stunden nach der Verabreichung nachweisbar, die Forscher stellten jedoch fest, dass das Nachweisfenster beim Menschen wahrscheinlich anders sein würde. Angesichts seiner langen Halbwertszeit wäre es wahrscheinlich über einen längeren Zeitraum, möglicherweise Wochen oder sogar Monate, im menschlichen Serum nachweisbar.

Sterogene, progestagene, prolaktinartige und anabol-androgene Ratio

• Sterogene, progestagene und prolaktinartige Effekte: ACE-031 ist ein Myostatin-Inhibitor und wirkt nicht auf Androgen-, Östrogen- oder Progesteronrezeptoren. Es hat keine bekannten sterogenen, progestagenen oder prolaktinbezogenen Effekte. Es ist ein biologisches Therapeutikum, kein synthetisches Steroid.

• Anabol-androgene Ratio: Dieses Verhältnis wird verwendet, um die anabolen (muskelaufbauenden) und androgenen (vermännlichenden) Wirkungen von anabol-androgenen Steroiden (AAS) zu vergleichen. Da ACE-031 kein AAS ist und nicht auf Androgenrezeptoren wirkt, ist dieses Verhältnis nicht anwendbar. Seine anabolen Wirkungen werden durch einen völlig anderen Mechanismus vermittelt – die Hemmung von Myostatin.