ACE-031

ما هو ACE-031؟

ACE-031، المعروف أيضًا باسم راماتيرسيبت التجريبي، هو مثبط للميوستاتين. وهو بروتين اندماجي قابل للذوبان، معاد تركيبه، يعمل كـ "مصيدة رباط". وهذا يعني أنه مصمم للارتباط بالبروتينات المحددة في الجسم وتحييدها، والتي تمنع نمو العضلات.

الميوستاتين هو بروتين ينظم سلبًا نمو العضلات. من خلال الارتباط بالميوستاتين وبروتينات الإشارات ذات الصلة الأخرى مثل الأكتيفين و GDF-11، يمنع ACE-031 هذه البروتينات من التفاعل مع مستقبلاتها الطبيعية (مستقبل الأكتيفين من النوع الثاني B أو ActRIIB) على خلايا العضلات. هذا الفعل "يزيل الفرامل" عن نمو العضلات، مما يؤدي إلى زيادة في كتلة العضلات.

تم تطوير ACE-031 لعلاج أمراض ضمور العضلات مثل ضمور العضلات الدوشيني (DMD). على الرغم من أنه أظهر وعدًا في التجارب السريرية من خلال زيادة الكتلة الهزيل للجسم وحجم العضلات، إلا أن تطويره توقف بسبب مخاوف تتعلق بالسلامة.

الآثار الجانبية والفوائد

الفوائد:

• زيادة الكتلة الهزيل: أظهرت التجارب السريرية أن علاج ACE-031 أدى إلى زيادات كبيرة في الكتلة الهزيل الإجمالية للجسم وحجم عضلات الفخذ.

• تحسين استقلاب العظام: أشارت بعض الدراسات إلى أن ACE-031 يمكن أن يحسن أيضًا كثافة المعادن في العظام (BMD)، مما يشير إلى فوائد محتملة لصحة العظام.

• انخفاض كتلة الدهون: كانت هناك اتجاهات لانخفاض في كتلة الدهون لوحظت في بعض الدراسات.

الآثار الجانبية:

• مشاكل النزيف: كانت الآثار الجانبية الأكثر أهمية وخطورة التي تم الإبلاغ عنها هي نزيف الأنف (نزيف الأنف) والتهابات الأوعية الدموية (الأوعية الدموية المتوسعة). كان هذا سببًا رئيسيًا لإنهاء تجربة المرحلة الثانية على الأولاد المصابين بضمور العضلات الدوشيني. يُعتقد أن هذا التأثير يرجع إلى ارتباط ACE-031 وحظر البروتينات الأخرى في عائلة TGF-β الفائقة، وتحديداً BMP9 و BMP10، والتي تعتبر مهمة لسلامة الأوعية الدموية.

• ردود فعل في موقع الحقن: تم الإبلاغ أيضًا عن آثار جانبية طفيفة مثل الاحمرار (الاحمرار) في موقع الحقن.

• تغيرات في الهيموغلوبين في الدم: لاحظت بعض الدراسات زيادة غير مرغوب فيها في مستويات الهيموغلوبين.

• قمع هرمون FSH: لوحظ انخفاض في مستويات هرمون تحفيز الجريبات (FSH) لدى بعض المشاركين.

إيجابيات وسلبيات

الإيجابيات:

• تأثير الأناbolic القوي: أظهر ACE-031 قدرة قوية على تعزيز نمو العضلات وزيادة الكتلة الهزيل للجسم.

• إمكانية الحصول على فوائد متعددة: إلى جانب العضلات، أظهر إمكانية تحسين صحة العظام والحد من كتلة الدهون.

• نصف عمر طويل: يسمح نصف عمره الطويل بجرعات متكررة، مما قد يكون ميزة كبيرة لراحة المريض.

السلبيات:

• مخاوف تتعلق بالسلامة: أدى خطر النزيف وغيره من الأحداث الضائرة غير المرتبطة بالعضلات، خاصة في الأطفال، إلى وقف تطويره.

• قلة الخصوصية: آلية عمل ACE-031، التي تتضمن حبس مجموعة من الروابط في عائلة TGF-β الفائقة، أدت إلى آثار خارج الهدف والآثار الجانبية المذكورة أعلاه.

• لا توجد آثار تشبه الستيرويد: لا يعمل على نفس المسارات الهرمونية مثل الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية، لذلك ليس لديه نفس التأثيرات الستيروجينية أو البروجستيرونية أو البرولاكتينية.

الجرعة والتردد

في التجارب السريرية، تم إعطاء ACE-031 تحت الجلد (SC). اختلفت الجرعة حسب الدراسة والسكان الذين تم اختبارهم. على سبيل المثال، في دراسة أجريت على نساء بعد انقطاع الطمث سليمات، تم تقييم جرعات مفردة تتراوح من 0.02 إلى 3 مجم / كجم. في دراسة أجريت على الأولاد المصابين بضمور العضلات الدوشيني، تم استخدام جدول جرعات من 0.5 إلى 2 مجم / كجم كل 2-4 أسابيع.

نصف العمر ووقت الكشف

• نصف العمر: تم العثور على متوسط ​​نصف عمر ACE-031 حوالي 10-15 يومًا. يرجع هذا النصف العمر الطويل إلى تركيبه الجزيئي الكبير وهو سمة من سمات الأدوية البيولوجية.

• وقت الكشف: لم يتم تحديد وقت الكشف عن ACE-031 بشكل قاطع في البشر في سياق المنشطات. في دراسة أجريت على الفئران، كان ACE-031 قابلاً للكشف لمدة تصل إلى 48 ساعة بعد الإعطاء، لكن الباحثين لاحظوا أن نافذة الكشف ستكون مختلفة على الأرجح في البشر. نظرًا لنصف عمره الطويل، فمن المحتمل أن يكون قابلاً للكشف في مصل الإنسان لفترة طويلة، ربما أسابيع أو حتى أشهر.

التأثيرات الستيروجينية والبروجستيرونية والبرولاكتينية ونسبة الابتنائية الأندروجينية

• التأثيرات الستيروجينية والبروجستيرونية والبرولاكتينية: ACE-031 هو مثبط للميوستاتين ولا يعمل على مستقبلات الأندروجين أو الإستروجين أو البروجسترون. ليس له أي آثار ستيروجينية أو بروجستيرونية أو برولاكتينية معروفة. إنه علاج بيولوجي، وليس ستيرويدًا اصطناعيًا.

• نسبة الابتنائية الأندروجينية: هذه النسبة هي مفهوم يستخدم لمقارنة التأثيرات الابتنائية (بناء العضلات) والأندروجينية (التأنيث) لـ الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية (AAS). نظرًا لأن ACE-031 ليس AAS ولا يعمل على مستقبلات الأندروجين، فإن هذه النسبة غير قابلة للتطبيق. يتم التوسط في آثاره الابتنائية من خلال آلية مختلفة تمامًا - وهي تثبيط الميوستاتين.