ACE-031

¿Qué es ACE-031?

ACE-031, también conocido con el nombre en investigación de ramatercept, es un inhibidor de la miostatina. Es una proteína de fusión recombinante soluble que funciona como una "trampa de ligando". Esto significa que está diseñado para unirse y neutralizar proteínas específicas en el cuerpo que inhiben el crecimiento muscular.

La miostatina es una proteína que regula negativamente el desarrollo muscular. Al unirse a la miostatina y a otras proteínas de señalización relacionadas como la activina y la GDF-11, ACE-031 evita que interactúen con sus receptores naturales (receptor de activina tipo IIB o ActRIIB) en las células musculares. Esta acción "quita los frenos" al crecimiento muscular, lo que lleva a un aumento de la masa muscular.

ACE-031 se desarrolló para tratar enfermedades que causan desgaste muscular, como la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Si bien mostró resultados prometedores en ensayos clínicos al aumentar la masa corporal magra y el volumen muscular, su desarrollo se interrumpió debido a preocupaciones de seguridad.

Efectos secundarios y beneficios

Beneficios:

• Aumento de la masa magra: Los ensayos clínicos demostraron que el tratamiento con ACE-031 provocó aumentos significativos en la masa corporal magra total y el volumen muscular del muslo.

• Metabolismo óseo mejorado: Algunos estudios sugirieron que ACE-031 también podría mejorar la densidad mineral ósea (DMO), lo que indica posibles beneficios para la salud ósea.

• Reducción de la masa grasa: Se observaron tendencias de disminución de la masa grasa en algunos estudios.

Efectos secundarios:

• Problemas de sangrado: Los efectos secundarios más significativos y preocupantes que se informaron fueron epistaxis (sangrado nasal) y telangiectasias (vasos sanguíneos dilatados). Esta fue una razón importante para la terminación de un ensayo de Fase 2 en niños con DMD. Se cree que este efecto se debe a la unión de ACE-031 y la inhibición de otras proteínas de la superfamilia TGF-β, específicamente BMP9 y BMP10, que son importantes para la integridad de los vasos sanguíneos.

• Reacciones en el sitio de inyección: También se informaron efectos secundarios menores como eritema (enrojecimiento) en el sitio de inyección.

• Cambios en la hemoglobina en sangre: Algunos estudios observaron un aumento indeseado en los niveles de hemoglobina.

• Supresión de la FSH: Se observó una disminución en los niveles de hormona folículoestimulante (FSH) en algunos participantes.

Pros y contras

Pros:

• Potente efecto anabólico: ACE-031 ha demostrado una fuerte capacidad para promover el crecimiento muscular y aumentar la masa corporal magra.

• Potencial para múltiples beneficios: Más allá del músculo, mostró potencial para mejorar la salud ósea y reducir la masa grasa.

• Larga vida media: Su larga vida media permite una dosificación poco frecuente, lo que podría ser una ventaja significativa para la comodidad del paciente.

Contras:

• Preocupaciones de seguridad graves: El riesgo de sangrado y otros eventos adversos no relacionados con los músculos, particularmente en una población pediátrica, llevó a la interrupción de su desarrollo.

• Falta de especificidad: El mecanismo de acción de ACE-031, que implica la captura de una gama de ligandos en la superfamilia TGF-β, provocó efectos fuera del objetivo y los efectos secundarios mencionados anteriormente.

• Sin efectos similares a los esteroides: No actúa sobre las mismas vías hormonales que los esteroides anabólico-androgénicos, por lo que no tiene los mismos efectos esterogénicos, progestacionales o sobre la prolactina.

Dosis y frecuencia

En los ensayos clínicos, ACE-031 se administró por vía subcutánea (SC). La dosis varió según el estudio y la población que se estaba probando. Por ejemplo, en un estudio con mujeres posmenopáusicas sanas, se evaluaron dosis únicas que oscilaban entre 0,02 y 3 mg/kg. En un estudio con niños con distrofia muscular de Duchenne, se utilizó un programa de dosificación de 0,5 a 2 mg/kg cada 2-4 semanas.

Vida media y tiempo de detección

• Vida media: La vida media media de ACE-031 fue de aproximadamente 10-15 días. Esta larga vida media se debe a su gran estructura molecular y es una característica de los fármacos biológicos.

• Tiempo de detección: El tiempo de detección de ACE-031 no está definitivamente establecido en humanos para un contexto de dopaje. En un estudio con ratas, ACE-031 fue detectable hasta 48 horas después de la administración, pero los investigadores señalaron que la ventana de detección probablemente sería diferente en humanos. Dada su larga vida media, probablemente sería detectable en suero humano durante un período prolongado, posiblemente semanas o incluso meses.

Efectos esterogénicos, progestacionales, sobre la prolactina y relación anabólico-androgénica

• Efectos esterogénicos, progestacionales y sobre la prolactina: ACE-031 es un inhibidor de la miostatina y no actúa sobre los receptores de andrógenos, estrógenos o progesterona. No tiene ningún efecto conocido relacionado con la esterogénesis, la progestación o la prolactina. Es un terapéutico biológico, no un esteroide sintético.

• Relación anabólico-androgénica: Esta relación es un concepto que se utiliza para comparar los efectos anabólicos (construcción muscular) y androgénicos (masculinización) de los esteroides anabólico-androgénicos (EAA). Dado que ACE-031 no es un EAA y no actúa sobre los receptores de andrógenos, esta relación no es aplicable. Sus efectos anabólicos están mediados por un mecanismo completamente diferente: la inhibición de la miostatina.